Google DeepMind 发布了 AlphaGenome 2，这是一个 DNA 模型，可预测特定细胞类型中的变异效应。AlphaGenome 2 是一个条件序列到功能模型。它读取 1 Mb 的 DNA 加上一个目标细胞状态。其前身是在 bulk 组织上取平均。新模型能区分密切相关的细胞类型，并无需微调即可适应未见过的单细胞数据集。它通过 AlphaGenome API 提供，用于非商业研究。
TL;DR
规模：输入是一个 1 Mb（1,048,576 bp）的 DNA 窗口，来自人类或小鼠。
运行方式：目前仅通过托管 API 提供。训练使用了 2048 块 TPU v4 芯片；权重将在“最终发表后”提供。
性能：在单细胞 eQTL 和增强子-基因基准测试上，优于微调后的 AlphaGenome 1、Borzoi 和 Scooby。
最佳：在 TenK10K sc-eQTL 上，90% 符号准确率下召回率为 43%，而微调后的 AlphaGenome 1 为 23%。
最差：在可及染色质之外，符号预测 AUROC 仅达到 0.63。
结论：最佳：从原始 scRNA-seq 进行细胞状态条件化。最差：无本地权重，仅限非商业使用。
什么是 AlphaGenome 2？
AlphaGenome 2 是一个 U-Net 风格的模型，包含卷积编码器、11 块 transformer 和解码器。AlphaGenome 1 并行预测数千条轨道的固定目录。AlphaGenome 2 则每次调用预测 1 个条件的输出。
该条件是一个 256 维嵌入。它通过编码器、transformer 和解码器中的 FiLM 层调制激活。仅对解码器或输出层进行条件化带来的增益极小。对编码器和 transformer 进行条件化驱动了大部分改进。
输出涵盖 RNA 覆盖度、CAGE、剪接、染色质可及性、组蛋白修饰、TF 结合和接触图。CpG 甲基化是新增的。
AlphaGenome 2 是如何训练的？
训练分 4 个阶段进行：
在 bulk 数据以及来自 36 项研究的 3,977 条单细胞 RNA 和 ATAC 伪 bulk 轨道上进行预训练。
条件精炼，仅调整嵌入和 FiLM 层。
使用突变输入序列，将 8 个教师模型蒸馏为 1 个学生模型。
后训练，将单细胞表达编码器映射到冻结模型的条件空间中。
该编码器在超过 1 亿个人类 scRNA-seq 图谱上训练，主要来自 CELLxGENE。研究人员可以传入原始计数并获得条件嵌入。文档允许每次调用最多 256 个细胞。
AlphaGenome 2 在基准测试中表现如何？
在 GTEx 组织上，跨组织表达变化的中位 Pearson r 从 0.61 升至 0.71。在组织内部，scRNA-seq 的解释细胞类型方差从 23% 升至 34%。
主要结果基于 28 种免疫细胞类型的 TenK10K 单细胞 eQTL。在 90% 精确率下，AlphaGenome 2 找回了 30% 的因果变异。在单细胞数据上微调的 AlphaGenome 1 找回了 16%。效应方向召回率从 23% 升至 43%。
在留出的 ENCODE-rE2G CRISPRi 数据上，增强子-基因 AUPRC 达到 0.78。AlphaGenome 1 为 0.73，Borzoi 集成模型为 0.61。差距在距离 100 至 2,500 kb 的增强子上最大：0.62 对 0.48。
在 assay 填补方面，AlphaGenome 2 在 181 条留出 track 中的 166 条上击败了 Avocado 基线。在一个未见过的帕金森队列上，它达到 41% 的召回率，而针对该队列调优的 Scooby 为 17%。
它与其他 DNA 序列模型相比如何？
特性AlphaGenome 2AlphaGenome 1BorzoiScooby输入 DNA1 Mb1 Mb524 kb524 kb条件处理参考或 scRNA-seq 嵌入固定多任务 track固定多任务 track细胞嵌入解码器，按数据集单细胞输出scRNA、scATAC无无scRNA、scATAC参数量未披露未披露235M未披露硬件托管 API推荐 H100未披露NVIDIA GPU（在 A40 上测试）权重 / 许可现在提供 API，权重后续发布，非商业Kaggle 和 HF，非商业条款Apache-2.0MITTenK10K sc-eQTL 因果性 AUPRC*0.760.72（微调）未评估0.69TenK10K sc-eQTL 符号 AUC*0.850.79（微调）未评估0.77rE2G 留出 CRISPRi AUPRC*0.780.730.61（4 模型集成）未评估
*基准测试行来自 AlphaGenome 2 论文，为 DeepMind 自己的评估。
开发者目前可以访问什么？
AlphaGenome 2 和 Colab 教程已通过 API 上线。API 密钥对非商业用途免费。商业研究处于私密预览阶段。alphagenome Python 包在 alphagenome.models.v2 下暴露该模型。
DeepMind 还发布了预计算图谱。其中一个覆盖 640 种原代细胞条件下的增强子-基因连接。另一个对 510 种条件下的约 700 万个常见变异和 GWAS 变异进行评分。两者都在下载页面上。
关键要点
AlphaGenome 2 每次调用在 1 种细胞类型上以 1 Mb DNA 模型为条件。
在 90% 精度下的因果 sc-eQTL 召回率从 16% 提升到 30%。
原始 scRNA-seq 计数无需重新训练即可定义新的细胞状态。
预计算评分覆盖 510 种条件下的约 700 万个变异。
目前仅通过 API 访问，且仅限非商业用途。
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文章 Google DeepMind Releases AlphaGenome 2 for Cell-Type-Specific Variant Effects 首发于 MarkTechPost。